Синдром Лея (болезнь Лея)

Синдром Лея (болезнь Лея)

а) Терминология:
1. Сокращения:
• Синдром Лея (ЛС)
2. Синонимы:
• Подострая некротизирующая энцефаломиелопатия
3. Определение:
• Генетически гетерогенное митохондриальное заболевание, характеризующееся прогрессирующей нейродегенерацией

б) Визуализация:

1. Общие характеристики синдрома Лея:
• Лучший диагностический критерий:
о Двустороннее симметричное ↑ интенсивности сигнала на Т2-ВИ/FLAIR от скорлупы и периакведуктального серого вещества (ПАСВ)
• Локализация:
о Часто:
– Базальные ганглии (БГ): полосатые тела (скорлупа > головки хвостатых ядер) > бледные шары (БШ)
– Ствол мозга (СтМ): ПАСВ, черная субстанция/субталамиче-ские ядра, мост, продолговатый мозг
– Таламусы, зубчатые ядра
о Нечасто: белое вещество (БВ) (большой мозг> мозжечок, возможен кавитирующий характер изменений), спинной мозг, серое вещество коры
• Размеры:
о СтМ: мелкие дискретные очаги ( (а) МРТ, Т2-ВИ FSE, аксиальный срез: у младенца с гипотонией и энцефалопатией определяется повышение интенсивности сигнала от головок хвостатых ядер и скорлупы. Обратите внимание на вовлечение наиболее задних отделов скорлупы. Центральные отделы скорлупы характеризуются гиперинтенсивным сигналом.
(б) МРТ, карта ИКД, аксиальный срез: у того же пациента определяется ограничение диффузии в области головок хвостатых ядер и большей части пораженной скорлупы билатерально, тогда как центральные отделы скорлупы характеризуются повышенным коэффициентом диффузии что указывает на предшествующее кавитирующее поражение.

2. КТ признаки синдрома Лея:
• Бесконтрастная КТ:
о Низкая плотность; иногда нормальная рентгенологическая картина
• КТ с контрастированием
о Накопление контрастного вещества нехарактерно

3. МРТ признаки синдрома Лея:
• Т1-ВИ:
о Гипоинтенсивный сигнал:
– Возможно наличие гиперинтенсивных участков = кровь или некроз
• Т2-ВИ:
о Гиперинтенсивный сигнал
• FLAIR:
о Гиперинтенсивный сигнал:
– В хроническую стадию заболевания может наблюдаться разрешение участков изменения сигнала или кистозной энцефаломаляции (гипоинтенсивный сигнал)
• ДВИ:
о Ограничение диффузии в зоне острого поражения
• МР-спектроскопия:
о ↑ пика холина, ↓ пика NAA
о Часто присутствует пик лактата; может быть высоким

4. УЗИ:
• Гиперэхогенность глубоких ядер, БВ

5. Рекомендации по визуализации:
• Лучший инструмент визуализации:
о МРТ с ДВИ/МР-спектроскопия

в) Дифференциальная диагностика синдрома Лея:

1. Глубокая перинатальная асфиксия:
• ↑ интенсивности сигнала на Т2-ВИ и Т1-ВИ от дорсолатеральных отделов скорлупы, латеральных отделов таламусов, дорзальных отделов СтМ, перироландовой коры:
о В немиелинизированном головном мозге повышение интенсивности сигнала наТ2-ВИ идентифицировать затруднительно
о Повышение интенсивности сигнала на Т1 -ВИ наблюдается в подострую стадию (3-10 дней)
• Перинатальная асфиксия в анамнезе

2. Митохондриальная энцефалопатия, лактоацидоз, инсультоподобные эпизоды (MELAS):
• ↑ интенсивности сигнала на T2-BИ/FLAIR от скорлупы (кальцификация в хроническую стадию)
о Возможна асимметричность или односторонность поражения
• Инсультоподобные изменения сигнальных характеристик в теменно-затылочных областях полушарий:
о Характерно несоответствие бассейнам кровоснабжения и ДВИ(-)

3. Глутаровая ацидурия 1-го типа (ГА1):
• ↑ интенсивности сигнала на T2-BИ/FLAIR от полосатых тел, БШ ± поражение БВ
• Характерное расширение височных покрышек

4. Болезнь Вильсона-Коновалова:
• ↑ интенсивности сигнала на Т2-ВИ/FLAIR от скорлупы, БШ, средний мозг, таламусы:
о Изменения на Т2-ВИ очевидны у детей более старшего возраста, подростков
• Гиперинтенсивный на Т1-ВИ сигнал от БШ вследствие печеночной недостаточности

(а) МРТ, Т2-ВИ, аксиальный срез: отмечается повышение интенсивности сигнала от ножек мозга, красных ядер и покрышки среднего мозга (включая периакведуктальное серое вещество). Эти структуры являются частой локализацией поражения ствола мозга при синдроме Лея.
(б) МРТ, ДВИ, аксиальный срез: определяется ограничение диффузии (гиперинтенсивные участки) в пораженных участках среднего мозга. Ограничение диффузии указывает на острую стадию поражения, в то время как повышение диффузии больше указывает на хроническую стадию поражения.

Читайте также:
Изменение положения шейки матки и овуляция

г) Патология:

1. Общие характеристики синдрома Лея:
• Этиология:
о Механизм взаимосвязи между митохондриальной дисфункцией и нейродегенерацией точно неизвестен
о Нарушение биоэнергетических процессов (потеря АТФ) и производство активных форм кислорода, вероятно, являются ключевыми факторами в митохондрии-опосредуемом апоптозе
о Дефицит коэнзима Q10 и митохондриальное истощение также причастны к развитию синдрома Лея (СЛ)
• Генетика:
о Синдром Лея (СЛ) характеризуется чрезвычайной генетической гетерогенностью
о Аутосомно-рецессивный (АР), Х-сцепленный и материнский тип наследования мутированных белков, участвующих в производстве энергии в митохондриях:
– Мутации часто связаны с комплексами электрон-транспортной цепи (К-ЭТЦ) I-V
– АР наследование: мутация гена SURF1 (9q34) является наиболее частой причиной СЛ из-за недостатка К-ЭТЦ IV (цитохром С-оксидазы, СОХ)
– Другие АР мутации: гены NDUFV1/NDUFS8 (11 q 13), NDUFS4 (5q 11.1), NDUFS7 → дефицит К-ЭТЦ I; NDUFS3 -> дефицит дегидрогеназы НАДГ; ген BCFIA(5р15) → дефицит К-ЭТЦ II; ген BCS1L (2q33) → дефицит К-ЭТЦ III и не-SURF1 мутации → дефицит СОХ
– Х-сцепленное наследование: ген PDFIA1 (Хр22.2-р22.1) → пируватдегидрогеназа
– Материнское наследование (мутации мтДНК): ген MT-ATP6 → дефицит К-ЭТЦ V (при мутационной нагрузке > 90% вызывает ЛС), НАПН (нейропатия, атаксия, пигментный ретинит) при мутационной нагрузке 70-90%); гены MT-ND5, MT-ND6 → дефицит К-ЭТЦ I; ген MT-CO3 → дефицит СОХ; гены тРНК МТ-ТК, MT-TV
• Ассоциированные аномалии:
о У 50-75% пациентов с синдромом Лея (СЛ) имеются обнаруживаемые биохимические или молекулярные аномалии
о Эмбриология-анатомия:
– Основная роль митохондрий = продукция АТФ посредством окислительного фосфорилирования
– Митохондрии содержат собственную ДНК (мтДНК, в среднем 5 мтДНК на митохондрию)
– МтДНК попадает в зиготу исключительно из ооцита (материнское наследование)
– Митохондрии/мтДНК распределяются случайным образом между дочерними клетками
– МтДНК и ядерная ДНК (яДНК) кодируют субъединицы комплексов электрон-транспортной цепи (К-ЭТЦ) I, III—V; нДНК кодирует субъединицы К-ЭТЦ II
о Головной мозг и поперечно-полосатые мышцы являются высокозависимыми от окислительного фосфорилирования органами → при митохондриальных заболеваниях претерпевают наиболее выраженные изменения
о Вариабельное количество митохондрий/клеток, случайное распределение митохондрий/мтДНК в дочерние клетки → для всех митохондриальных заболеваний фенотипическая гетерогенность типична

2. Макроскопические и хирургические особенности:
• Коричневато-серые желатинозные или полостные участки в полосатых телах, БШ, СтМ, зубчатых ядрах, таламусах, спинном мозге, белом веществе

3. Микроскопия:
• Спонгиозная дегенерация, глиоз, потеря нейронов, демиелиниза-ция, пролиферация капилляров

(а) МРТ, Т2-ВИ, аксиальный срез: определяется повышение интенсивности сигнала от колена и валика мозолистого тела, распространяющееся на пери вентрикулярное и глубокое белое вещество, а также задние бедра внутренних капсул.
(б) Одновоксельная протонная МР-спектроскопия (ТЕ = 144 мс): у того же пациента определяется минимальный пик лактата на 1,33 ppm и аномальный пик на 2,4 ppm, что соответствует сукцинату. Был поставлен диагноз “дефицит сукцинатдегидрогеназы вследствие БСНА-мутации”.

д) Клиническая картина:

1. Проявления синдрома Лея:
• Наиболее частые признаки/симптомы:
о Проявления: задержка/регрессия психомоторного развития, гипотония
– Синдром Лея (СЛ) является клиническим диагнозом; вызывать данные проявления могут многие митохондриальные заболевания
о Другие признаки/симптомы:
– Прогрессирующая дисфункция СтМ и БГ:
Атаксия, офтальмоплегия, птоз, рвота, нарушения проглатывания и дыхания, дистония
о Раннее проявление заболевания, дисфункция СтМ, периферическая нейропатия и быстрое неврологическое ухудшение характерно для СЛ, вызванного SURF1-мутацией
о Метаболические стрессовые факторы (например, инфекция) могут «демаскировать» заболевание или вызвать ее ухудшение о Повышение лактата в СМЖ, сыворотке крови, моче является классическим признаком, но наблюдается не всегда
о Клинический диагноз:
– Прогрессирующая нейродегенерация
– Признаки/симптомы дисфункции СтМ и БГ
– ↑ лактата в крови + СМЖ
– Биохимический дефект, выявленный с помощью митохондриального анализа биоптата скелетных мышц или культивируемых фибробластов кожи
– МРТ → характерные поражения БГ или СтМ
о Пренатальная диагностика: проба ворсинчатого хориона (мутации и биохимические дефекты)
• Клинический профиль:
о Младенец с психомоторной регрессией, гипотонией

Читайте также:
Учим ребенка пользоваться часами

2. Демография:
• Возраст:
о У большинства заболевание проявляется в возрасте двух лет
о Манифестация заболевания в более старшем детском и взрослом возрасте встречается нечасто
• Половая принадлежность:
о Отсутствует
• Этническая принадлежность:
о Отсутствует
• Эпидемиология:
о Митохондриальные заболевания = 1: 8500
о СЛ у детей

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 21.4.2019

Синдром Лея

Синдром Лея (СЛ) — это гетерогенное генетически обусловленное заболевание, относящееся к группе митохондриальных энцефаломиопатий с аутосомно-рецессивным или митохондриальным типом наследования и связанное с мутациями в генах, кодирующих полипептиды комплексов дыхательной цепи митохондрий, а также белков, принимающих участие в их сборке на внутренней поверхности митохондриальной мембраны [4].

Первые описания данного синдрома были даны Денисом Леем в 1951 году [1].

На заре открытия данного заболевания появились предположения, что его причиной является нарушение метаболизма, однако они не получили своего клинического подтверждения.

Доктор F. Hommes в 1968 году описал семьи, у представителей которых наблюдалось снижение активности пируваткарбоксилазы [2]. С 1975 года появились данные, что причиной СЛ может являться недостаточность пируватдегидрогеназного комплекса, а позже были обнаружены молекулярно-генетические нарушения. С развитием генетики и биохимии было выяснено, что изменения генов в мтДНК, которые ответственны за кодирование субъединицы АТФ-азы или тРНК — ядерных генов, кодирующих полипептиды комплекса дыхательной цепи митохондрий, — а также за нарушения в генах, отвечающих за сборку КДЦМ на митохондриальной мембране, приводят к развитию синдрома Лея [3]. Всего насчитывается 12 генов: NDUFS4, NDUFS5, NDUFS6, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, SDHA, SURF1, COX10, COX15, SCO2, BCS1L [1].

Чаще всего дефект обнаруживается в результате недостаточности IV КДЦМ-цитохром С-оксидазе (COX). Этот фермент является последним в электронно-транспортной системе митохондрий. СОХ включает в себя 13 субъединиц: 11 кодируются ядерными генами, 3 – мтДНК.

Чаще всего данная патология возникает в результате мутации гена SURF1, который лежит в хромосоме 9q34, кластере 6. Данный белок включен во внутреннюю мембрану митохондрии, и нарушения в нем приводят к синтезу укороченного белка и, как следствие, к повреждению СОХ-комплекса [4].

В результате биохимических исследований у большинства пациентов с СЛ обнаруживается повышение лактата в крови и спинномозговой жидкости. Повышение соотношения лактат/пируват является отражением нарушения окислительно-восстановительного баланса в цитоплазме [4].

Те пациенты, у которых мутации не превышают 70% от всех мтДНК к конкретной ткани, не имеют клинических проявлений данного синдрома. Однако при превышении данного порога могут проявляться симптомы, которые будут описаны ниже [1].

Читайте также:
Болит бородавка: причины и последствия

Синдром Лея чаще всего проявляется в детстве в виде утраты уже имеющихся психомоторных навыков, мозжечковыми и экстрапирамидными расстройствами, судорогами, мышечной гипотонией. Однако могут проявляться и такие симптомы как нистагм, потеря слуха, атрофия зрительного нерва. Дети отстают в своем развитии, отмечается регресс психомоторных функций, вялость, сонливость. Такие пациенты склонны к лактоацидозам. Ночью и при физических нагрузках возникают проблемы с дыханием в виде апноэ, диспноэ, тахипноэ [1].

При МРТ-диагностике наблюдается снижение МР-сигнала в различных областях ГМ.

Также пациентам с синдромом Лея свойственна «парадоксальная гиперкетонемия» — повышение уровня кетоновых тел после пищевой нагрузки и высокое соотношение 3-гидроксибутират/ацетоацетат в крови. При проведении анализа органических кислот мочи может наблюдаться повышенная экскреция органических кислот, участвующих в цикле Кребса (фумаровая, янтарная и др.) [4].

Синдром Лея имеет следующую классификацию:

  • типичный СЛ без эпилепсии и кардиомиопатии, обусловленный дефектом гена SURF1 (локус 9q34);
  • Лей-подобный синдром, обусловленный мутацией гена SCO2, локус 22q13;
  • СЛ с дистонией, тугоухостью и метилмалоновой ацидурией (дефект гена SUCLA2, локус 13q12.2-q13);
  • СЛ с нефрозом или почечной недостаточностью (дефект биосинтеза субъединицы CoQ1, ген PDSS2, локус 6q21);
  • Лей-подобный синдром с флюктуирующей периферической нейропатией и дистонией с лактатацидозом (дефект гена PDHA1, локус Xp22.2-p22.1);
  • ювенильная форма СЛ с атрофией зрительных нервов (мутация гена TACO1, локус 17q22-q24.2) [1].

ДНК-диагностика 3 частых мутаций в гене SURF1 с помощью метода SSCP анализа (электрофорез в 8% полиакриламидном геле) [4].
.

Статистика основных синдромов [4]:

  • а — задержка психомоторного развития;
  • б — мышечная гипотония;
  • в — гипертрихоз;
  • г — мозжечковый синдром;
  • д — офтальмопарез;
  • е — полинейропатический синдром;
  • ж — дыхательные нарушения;
  • з — пирамидный синдром;
  • и — частичная атрофия зрительных нервов;
  • к — экстрапирамидные расстройства;
  • л — эпилептический синдром.

Источники:

  1. И. Г. Ковалев. Синдром Ли (подострая некротизирующая энцефаломиелопатия). Описание клинического случая. / И. Г. Ковалев, А. А. Соломасова, В. А. Чадаев, Э. Ю. Волкова, А. А. Холин, Н. Н. Заваденко // Вестник РГМУ. Неврология. — 2012 №2 — С. 31–35.
  2. Van Der Knaap M. S. / Valk J. Magnetic Resonance of Myelination and Myelin Disorders. // Berlin Springer Verlag — 2005 — С. 1084–1085.
  3. Hommes F., Leigh’s encephalomyelopathy: an inborn error of gluconeogenesis. / Polman H., Reerink J // Arch Dis Child — 2008 — C. 423–426.
  4. П. Г. Цыганкова. Синдром Ли, обусловленный мутациями в гене SURF1: клинические и молекулярно-генетические особенности. / П. Г. Цыганкова, С. В. Михайлова, Н. А. Пичкур // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова — 2010 — С. 25–32.

Какими симптомами проявляется синдром Лея

Синдром Лея представляет собой довольно опасное заболевание, в результате которого происходит поражение центральной нервной системы. Чаще всего данная патология встречается у детей 2-3лет. Редко оно появляется у подростков и взрослых.

Какими причинами вызывается синдром Лея?

Основной причиной появления болезни является недостаточность ферментов, которые отвечают за выработку энергии. Так же существуют и вторичные причины. Такие, как:

  • генетическая предрасположенность;
  • наличие очагов некроза в мозжечке;
  • различные мутации генов;
  • осложнения после перенесенных дегенеративных заболеваний нервной системы;
  • наличие процесса повреждающего клетки мозга;

Наличие каких симптомов свидетельствует о появлении патологии?

Характерными симптомами заболевания являются:

  • тошнота сопровождающаяся рвотой;
  • резкое снижение массы тела;
  • сначала ухудшение, а затем отсутствие аппетита;
  • полная задержка психического развития;
  • присутствие клонических судорог;
  • приступы постоянной смены тонуса мышц;
  • тремор в конечностях;
  • нарушение координации движений;
  • частые респираторные заболевания;
  • нарушенный акт глотания;
  • ухудшение остроты зрения вплоть до слепоты;
  • нарушения рефлексов в сухожильях;
  • спутанность сознания, иногда обмороки;
  • быстрая утомляемость;
  • постоянная сонливость;
Читайте также:
Artrotok - гель для суставов: состав, как использовать

При этом в группе риска находятся дети с генетической предрасположенностью. Без своевременного начатого лечения, болезнь заканчивается летальным исходом. Продолжительность жизни составляет около 5лет.

Какие существуют стадии заболевания?

Согласно классификации синдром Лея имеет 2основные стадии своего развития, с характерными для каждой из них симптоматикой. А именно:

  1. Подострая — сопровождается мышечной слабостью сменяющаяся гипертонусом, общей слабостью организма, нарушение тонуса мышц, большим скоплением в организме молочной кислоты, тремором конечностей, нарушением равновесия в вертикальном положении, недостаточностью вентиляции легких и поражением миокарда.
  2. Прогрессирующая — проявляется в виде тонических судорог, нарушением движений в различных мышцах, редко возникающие приступы эпилепсии и слабоумием.

Какие проводятся диагностические методы выявления болезни?

В первую очередь специалистом проводиться визуальный осмотр пациента и сбор его жалоб. В качестве дополнительных методов назначается прохождение МРТ головного мозга позволяющее определить характерные нарушения, электрокардиография, сдача биохимического анализа крови и электроэнцефалограммы. В дополнение к выше перечисленным методам обследования, назначается консультация узких специалистов.

Какое назначается лечение при синдроме Лея?

Не всегда назначенное лечение является эффективным. Если патология перешла в хроническую форму, летальный исход неизбежен. Основной целью всего назначенного лечения, является улучшение состояния нервной системы. Поэтому прописываются препараты содержащие В1, антибиотики широкого спектра действия. При этом следует четко соблюдать назначенную диету, при которой ограничивается суточное употребление белка.

Синдром Лея считается достаточно серьезным заболеванием, способным привести к развитию ряда осложнений, и даже летальный исход. Поэтому при появлении первых симптомов, необходимо сразу обратиться к врачу. Так же не стоит забывать и о мерах профилактики. В них входят своевременное лечение центральной нервной системы, вести здоровый образ жизни, употреблять только сбалансированное питание, употреблять побольше витаминов, полностью отказаться от вредных привычек.

Подострая некротизирующая энцефаломиопатия Лея

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

  • Код по МКБ-10
  • Причины
  • Симптомы
  • Диагностика
  • Как обследовать?
  • Какие анализы необходимы?

О заболевании впервые было упомянуто в 1951 г. К настоящему времени описано более 120 случаев. Болезнь Лея (OMIM 256000) – генетически гетерогенное заболевание, которое может наследоваться как по ядерному типу (аутосомно-рецессивно или сцепленно с Х-хромосомой), так и митохондриально (реже).

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Код по МКБ-10

Причины синдрома Лея

В основе заболевания лежит дефицит ферментов, обеспечивающих образование энергии главным образом за счёт нарушения обмена пировиноградной кислоты и дефекта транспорта электронов в дыхательной цепи. Развивается дефицит пируватдегидрогеназного комплекса (а-Е1-субъединицы), пируваткарбоксилазы, комплекса 1 (НАД-коэнзим Q-редуктаза) и комплекса 4 (цитохромоксидаза) дыхательной цепи.

Читайте также:
О чем могут рассказать вены на груди?

При этом установлено, что дефекты пируваткарбоксилазы, комплекса 1 (НАД-коэнзим Q-редуктаза) и комплекса 4 (цитохромоксидаза) дыхательной цепи наследуются по аутосомно-рецессивному типу, дефекты пируватдегидрогеназного комплекса (а-Е1-субъединицы) – Х-сцепленно рецессивно. При точковых мутациях мтДНК, которые затрагивают 6-ю субъединицу АТФазы, характерно митохондриальное наследование. Чаще всего происходит мисценс-мутация, связанная с заменой тимина на гуанин или цитозин в положении 8993 мтДНК. Реже встречается мутация в позиции 9176 мтДНК. В связи с тем что мутация T8993G – основной дефект при синдроме NARP, описаны семьи с наличием этих двух заболеваний. У детей описана также мутация мтДНК в позиции 8344, которая встречается при синдроме MERRF.

Предполагают, что в случае накопления мутантной мтДНК в большинстве митохондрий развивается тяжёлое течение синдрома Лея. При митохондриальном генезе этого состояния мутантную мтДНК обнаруживают в 90% всех митохондрий. Патогенез связан с нарушением образования энергии в клетках и развитием лактат-ацидоза.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Симптомы синдрома Лея

Первые признаки заболевания дебютируют в раннем возрасте (1-3 года). Однако известны случаи манифестации болезни в 2-недельном и в 6-7-летнем возрасте. Вначале развиваются неспецифические нарушения: задержка психомоторного развития, снижение аппетита, эпизоды рвоты, дефицит массы тела. В последующем нарастают неврологические симптомы: мышечная гипотония или дистония с переходом в гипертонус, приступы миоклонии или тонико-клонические судороги, тремор конечностей, хореоатетоз, расстройство координации, снижение сухожильных рефлексов, вялость, сонливость. Церебральная нейродегенерация носит прогрессирующий характер. Нарастают симптомы пирамидной и экстрапирамидной недостаточности, нарушается акт глотания. Нередко наблюдают такие изменения органа зрения, как птоз, офтальмоплегия, атрофия зрительных нервов, реже пигментная дегенерация сетчатки. Иногда развиваются гипертрофическая кардиомиопатия, появляются эпизоды тахипноэ.

Редко заболевание протекает по типу острой энцефалопатии. Более характерно хроническое или подострое течение, которое приводит к летальному исходу через несколько лет после начала заболевания. При быстром течении (несколько недель) смерть наступает в результате паралича дыхательного центра.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Диагностика синдрома Лея

При биохимическом исследовании крови выявляют лактат-ацидоз вследствие накопления молочной и пировиноградной кислот в крови и ликворе, а также увеличение содержания аланина в крови. Также может быть повышен уровень кетоновых тел. В моче выявляют повышенную экскрецию органических кислот: молочной, фумаровой и др. Часто снижается уровень карнитина в крови и тканях.

По результатам ЭЭГ выявляют фокальные признаки эпилептической активности. По данным МРТ обнаруживают расширение желудочков мозга, двустороннее поражение мозга, кальцификацию базальных ганглиев (хвостатого ядра, скорлупы, чёрной субстанции, бледного шара). Можно также выявить атрофию больших полушарий и вещества мозга.

При морфологическом исследовании обнаруживают грубые изменения вещества мозга: симметричные очаги некроза, демиелинизации и губчатой дегенерации мозга, преимущественно средних отделов, моста, подкорковых узлов, таламуса, зрительного нерва. Гистологическая картина включает кистозное перерождение мозговой ткани, астроцитарный глиоз, гибель нейронов, увеличение количества митохондрий в клетках. В скелетных мышцах – накопление липидных включений, снижение гистохимической реакции на комплексы 1, 4 дыхательной цепи, субсарколеммальное скопление митохондрий, аномальные митохондрии с дезорганизацией крист. Феномен RRF часто не обнаруживают.

Синдром Лея (болезнь Лея)

Общие сведения

Синдром Лея относится к редким нейрометаболическим синдромам, поражающим ЦНС, и вызывающим нарушение координации движений и мышления и летальный исход. Заболевание наследственное по аутосомно-рецессивному типу или Х-сцепленному. Патологии чаще всего подвержены маленькие детки до 2-х лет – 1-2 ребенка на десятки тысяч, в более редких случаях – подростки и взрослые особы. Код по МКБ-10: G 31.8

Читайте также:
Ортез Фрейка: как правильно носить, как подобрать

Миру стало известно об этом заболевании благодаря Денису Лею, который описал его еще в 1951 году. В научных кругах обособить синдром от подобных энцефалопатий удалось в 1954 г. Связь с митохондриальной активностью смогли выявить 1968 г, но главным продвижением стало обнаружение мутации в цитохромоксидазах в 1977 г.

Проблема состоит в том, что эффективных препаратов или методов лечения болезни Лея до сих пор не разработано, ведь причин её множество, начиная с влияния мутаций в генах, отвечающих за работу митохондрий, и заканчивая – осложнениями дегенеративных заболеваний нервной системы, аномальными образованиями некротизированных очагов или прорастания сосудов, глиоза в структурах головного мозга.

Единственным профилактическим методом на сегодня является «рождение детей от трех родителей», то есть благодаря использованию донорских яйцеклеток и митохондриальной донации.

Патогенез

Для таких митохондриальных заболеваний как синдром Лея характерно полиорганное поражение с вовлечением нервных и мышечных тканей. В основе патологии обычно лежит сбой регулирования обмена пировиноградной кислоты, при этом наблюдается нарушение обменных реакций, снижение выработки энергии и замедление процессов перемещения электронов в клетках дыхательной системы. Процессы могут спорадически усилиться, чему способствует наследственные факторы. Для запуска развития синдрома необходимо присутствие в организме более 90% мутантной мтДНК от всей мтДНК. В случае меньшего содержания мутантной ДНК симптоматика напоминает нейропатию и сводится к атаксии и пигментному ретиниту.

Для болезни характерно раннее развитие и стремительное злокачественное течение с присоединением большого количества различных неврологических нарушений, затем начинаются проблемы с дыханием и метаболизмом.

Классификация

В зависимости от патогенеза и возрастных особенностей выделяют различные варианты нарушений, выражающиеся в виде:

  • недостаточности цитохром С-кислород-оксидоредуктазы;
  • некротизирующей подострой инфантильной энцефалопатии Лея;
  • синдрома Лея у взрослых особ;
  • синдрома NARP или дефекта митохондриальной ДНК;
  • Х-сцепленного синдрома Лея;
  • недостаточности ферментапируваткарбоксилазы.

В зависимости от течения синдром Лея бывает:

  • острой формы – в очень редких случаях и напоминает острую энцефалопатию;
  • хроническая и подострая болезнь Лея.

Причины

Главным провоцирующим фактором синдрома Лея принято считать недостаточность цитохромоксидазы и мутации генов, отвечающих за работу митохондрий:

  • замену Т (тимина) на Г (гуанин) или Ц (цитозин) в 8933-м положении 6-й субъединицы АТФ-синтазы;
  • мутации в флавопротеиновой единице сукцинатдегидрогеназного комплекса, в SURF-генах либо в двух ядерных генах (приводит к развитию митохондриальных болезней второго класса), в целом – их описано около 40.

Однако, способствовать нейрометаболической энцефалопатии может:

  • образование некротизированных очагов или онкоструктур (злокачественных либо доброкачественных) в структурах мозжечка или мозгового ствола;
  • прорастания сосудов или развитие глиоза;
  • наследственная предрасположенность и мутагенные факторы любой природы – биологические, экологические, химические и пр.;
  • осложнение дегенеративных заболеваний, поражающих нервную систему;
  • а также результате вакцинации.

Симптомы

Синдром Лея и его прогрессирование приводит:

  • к возникновению тошноты и рвоты;
  • к быстрому снижению массы тела и слабости;
  • к развитию задержки психомоторных функций (например, снижению внимательности) и нарушениям сознания;
  • к приступам тонико-клонических судорог либо мышечной дистонии/гипотонии;
  • к возникновению респираторных аномалий;
  • к атрофии зрительных нервов, возможно даже слепоте;
  • к тугоухости;
  • к повышению утомляемости и сонливости;
  • а также к нарушениям координации, сухожильных рефлексов, актов глотания, тремору конечностей.
Читайте также:
Прогноз и методы лечения плоскоклеточного рака лёгких

Клиническая характеристика синдрома Лея при других формах патологии

Клиническая характеристика и патогенез схожи, но симптоматика может дополняться:

  • метаболическим компенсаторным ацидозом или приступами тяжелого ацидоза;
  • снижением уровня бикарбонатов в крови;
  • увеличением объемов молочной, пировиноградной кислоты в крови и ликворной жидкости;
  • приступами миоклонии;
  • гиповинтиляциейи развитием тахиапноэ;
  • атаксиейи клоническими подергиваниями;
  • спастическими парезами;
  • эпилептическими припадками;
  • прогрессирующей деменцией;
  • центральной скотомой;
  • кардиомиопатией;
  • симптомами экстрапирамидной и пирамидной недостаточности.

Анализы и диагностика

Болезнь Лея относится к подострым либо хроническим некротизирующим энцефаломиопатиям и является важным направлением изучения в детской невралгии. Для её диагностики необходима консультация у врача-невролога, а также:

  • проведение общего анализа крови и её биохимических исследований, выявляющих лактатацидоз(повышенную концентрацию лактата, пирувата в кровяном русле и ликворе), снижение количества карнитина, активности цитохромоксидазы в культуральных клетках — фибробластах;
  • изучение структур головного мозга посредством магнитно-резонансной томографии;
  • изучение электрической активности (ЭЭГ) и морфологических структур головного мозга.

Лечение

Медикаментозное консервативное лечение болезни Лея обычно симптоматическое и включает использование:

  • антибиотиков, например, Ампициллина;
  • различных методов диализа;
  • ноотропов;
  • противосудорожных средств;
  • препаратов, содержащих В1 и биотин.

Публикации в СМИ

Синдром Лея

Синдром Лея (подострая некротизирующая энцефалопатия) развивается вследствие появления в стволе мозга, мозжечке, базальных ганглиях очагов некроза, глиоза, прорастания сосудов. Симптоматика многообразна, основные клинические проявления: метаболический ацидоз, атаксия, парезы, судороги, очаговая мозговая симптоматика, разные поражения (пигментный ретинит, кардиомиопатия, мышечная слабость).

Этиология синдрома Лея. В ряде случаев известны врождённые дефекты энергетического обмена: недостаточности цитохром С оксидазы, пируват дегидрогеназы (266150), NADH дегидрогеназы (252010), АТФ синтетазы (516060).

Недостаточность цитохром С оксидазы ( r ). Клинически: задержка развития, хронический компенсированный метаболический ацидоз, эпизоды тяжёлого ацидоза. Лабораторно: в крови и ликворе увеличено содержание молочной кислоты, в крови уменьшено содержание бикарбоната при нормальных значениях pH.

Энцефалопатия некротизирующая подострая Лея (*256000, синдром Лея инфантильный, r ) обычно развивается в возрасте до 2 лет, продолжительность жизни около 1 года. Клинически: мышечная и общая слабость, тремор, атаксия, положительный симптом Бабински, поражения глаза (вплоть до слепоты), гиповентиляция, молочно-кислый ацидоз.

Синдром Лея взрослых (161700, Â ). Клинически: атаксия; спастические парезы; клонические подёргивания; возможны развёрнутые эпилептические припадки, прогрессирующая деменция, атрофия зрительного нерва, центральная скотома.

Синдром NARP (от: neurogenic muscle weakness, ataxy, and retinitis pigmentosa, 551500) развивается при дефектах митохондриальной ДНК (в т.ч. гена MTATP АТФ синтетазы). Клинически: проявления синдрома Лея.

Синдром Лея Х-сцепленный (308930, недостаточность одного из компонентов пируватдегидрогеназного комплекса, À рецессивное).

Недостаточность пируват карбоксилазы (*266150, оксалоацетат декарбоксилаза, КФ 6.4.1.1, 11q13.4–q13.5, ген РС, r ). Атаксия с молочнокислым ацидозом.

МКБ-10 • G31.8 Другие уточнённые дегенеративные болезни нервной системы

Код вставки на сайт

Синдром Лея

Синдром Лея (подострая некротизирующая энцефалопатия) развивается вследствие появления в стволе мозга, мозжечке, базальных ганглиях очагов некроза, глиоза, прорастания сосудов. Симптоматика многообразна, основные клинические проявления: метаболический ацидоз, атаксия, парезы, судороги, очаговая мозговая симптоматика, разные поражения (пигментный ретинит, кардиомиопатия, мышечная слабость).

Этиология синдрома Лея. В ряде случаев известны врождённые дефекты энергетического обмена: недостаточности цитохром С оксидазы, пируват дегидрогеназы (266150), NADH дегидрогеназы (252010), АТФ синтетазы (516060).

Недостаточность цитохром С оксидазы ( r ). Клинически: задержка развития, хронический компенсированный метаболический ацидоз, эпизоды тяжёлого ацидоза. Лабораторно: в крови и ликворе увеличено содержание молочной кислоты, в крови уменьшено содержание бикарбоната при нормальных значениях pH.

Читайте также:
Регулон: инструкция, дозировка, отзывы

Энцефалопатия некротизирующая подострая Лея (*256000, синдром Лея инфантильный, r ) обычно развивается в возрасте до 2 лет, продолжительность жизни около 1 года. Клинически: мышечная и общая слабость, тремор, атаксия, положительный симптом Бабински, поражения глаза (вплоть до слепоты), гиповентиляция, молочно-кислый ацидоз.

Синдром Лея взрослых (161700, Â ). Клинически: атаксия; спастические парезы; клонические подёргивания; возможны развёрнутые эпилептические припадки, прогрессирующая деменция, атрофия зрительного нерва, центральная скотома.

Синдром NARP (от: neurogenic muscle weakness, ataxy, and retinitis pigmentosa, 551500) развивается при дефектах митохондриальной ДНК (в т.ч. гена MTATP АТФ синтетазы). Клинически: проявления синдрома Лея.

Синдром Лея Х-сцепленный (308930, недостаточность одного из компонентов пируватдегидрогеназного комплекса, À рецессивное).

Недостаточность пируват карбоксилазы (*266150, оксалоацетат декарбоксилаза, КФ 6.4.1.1, 11q13.4–q13.5, ген РС, r ). Атаксия с молочнокислым ацидозом.

МКБ-10 • G31.8 Другие уточнённые дегенеративные болезни нервной системы

Синдром Ли ( Подострая некротизирующая энцефаломиелопатия )

Синдром Ли – генетически гетерогенное наследственное заболевание, характеризующееся разнообразными нарушениями метаболизма и формирования компонентов центральной нервной системы. Симптомы этой патологии, как правило, проявляются еще в раннем детстве, к ним относят мышечную гипотонию, проблемы со вскармливанием и задержку психомоторного развития. При дальнейшем прогрессировании заболевания возникают эпилептические припадки, гиперкинезы, дыхательные расстройства. Диагностика синдрома Ли осуществляется на основании данных настоящего статуса больного, магнитно-резонансной томографии, молекулярно-генетических анализов. Специфического лечения данной патологии не существует, симптоматическая терапия лишь незначительно замедляет прогрессирование заболевания.

  • Причины и классификация синдрома Ли
  • Симптомы
  • Диагностика и лечение синдрома Ли
  • Прогноз и профилактика
  • Цены на лечение

Общие сведения

Синдром Ли (подострая некротизирующая энцефаломиелопатия) – наследственное нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы, которое характеризуется ранним началом и неуклонным прогрессированием неврологических нарушений. Впервые данное состояние было описано в 1951 году английским психиатром Денисом Ли, который определил его как наследственный вариант энцефаломиелопатии. Дальнейшие исследования показали, что синдром Ли является крайне гетерогенным состоянием с точки зрения этиологии – его причиной становятся дефекты множества генов, расположенных на аутосомах, Х-хромосоме и митохондриальной ДНК. По этой причине механизм наследования заболевания может быть (в зависимости от характера мутации) аутосомно-рецессивным, сцепленным с полом или митохондриальным. Из-за разнообразия генетических дефектов, являющихся причиной синдрома Ли, различается и половое распределение этого состояния, однако, по мнению многих врачей-генетиков, в целом можно считать, что оно в равной степени поражает как мальчиков, так и девочек. Встречаемость составляет ориентировочно 1 случай на 34-36 тысяч новорожденных.

Причины и классификация синдрома Ли

Причинами развития синдрома Ли могут выступать мутации широкого спектра генов, расположенных на разных хромосомах. Однако патогенез этого состояния примерно сходен у различных форм патологии и чаще всего связан с нарушением процессов клеточного дыхания и функционирования дыхательной цепи митохондрий. В отношении некоторых форм синдрома Ли также замечено нарушение функционирования пируватдегидрогеназного комплекса. Нарушение структуры белков дыхательной цепи митохондрий приводит к недостаточному синтезу АТФ, являющемуся основным источником энергии во всех клетках организма. Нейроны и клетки нейроглии особенно чувствительны к недостатку энергии, что становится причиной развития разнообразных нарушений еще с детского возраста. Классификация всех генетических дефектов при синдроме Ли основана на том, какой компонент дыхательной цепи (представляющей собой белковый комплекс) митохондрий нарушен в результате мутации.

  1. Синдром Ли, обусловленный поражением комплекса 1 (НАДН-KoQ-редуктаза). Этот вариант может наследоваться как аутосомно-рецессивно, так и митохондриально. Наиболее распространенные варианты заболевания этого типа обусловлены мутациями ядерных генов NDUFA10 (расположен на 19-й хромосоме), NDUFS4 и DUFAF2 (5-я хромосома), NDUFS3 (11-я хромосома). Кроме того, к развитию синдрома Ли в результате поражения митохондриального комплекса 1 способны приводить дефекты митохондриальной ДНК – генов MTND1, MTND2 и MTND3. Результатом этого является нарушение начального этапа переноса электронов и водорода в дыхательной цепи, что снижает синтез АТФ.
  2. Синдром Ли, вызванный дефектами белков, входящих в митохондриальный комплекс 2 (сукцинат-KoQ-редуктаза). Заболевание этого типа наследуется только аутосомно-рецессивно, достоверно удалось установить взаимосвязь между синдромом Ли и мутациями гена SDHA, локализованного на 5-й хромосоме. Данный ген кодирует субъединицу А сукцинатдегидрогеназного комплекса, при генетических нарушениях такого типа активность фермента снижается, что и ведет к развитию заболевания.
  3. Синдром Ли, возникающий в результате нарушения структуры белков митохондриального комплекса 3 (KoQН2-цитохром с-редуктаза). К этой разновидности относят наиболее распространенный вариант заболевания, вызванный мутацией гена BCS1L, расположенного на 2-й хромосоме. Развитие синдрома Ли обусловлено пониженной экспрессией фермента убихинон-с-редуктазы, входящего в состав митохондриального комплекса 3. Его выделение регулируется специфическим белком, который кодируется геном BCS1L – в результате мутации полученный дефектный протеин не способен полноценно выполнять свои функции. Для этого варианта синдрома Ли характерно аутосомно-рецессивное наследование.
  4. Синдром Ли, обусловленный повреждением митохондриального комплекса 4 (цитохром с-оксидаза). Может быть вызван как мутациями ядерных генов (COX10, SCO1), в основном расположенных на 17-й хромосоме, так и повреждением митохондриальной ДНК – это удалось выяснить по характеру наследования некоторых форм, однако ключевые гены пока не определены.
  5. Синдром Ли, вызванный нарушением структуры митохондриального комплекса 5 (АТФ-синтаза). К этому варианту относят сравнительно редкие мутации гена ATPAF2, локализованного на 17-й хромосоме. В результате мутации нарушается работа АТФ-синтазы, образование АТФ окислительным путем резко снижается.
Читайте также:
Почему в ушах возникает треск и что с этим делать?

В качестве отдельного варианта синдрома Ли часто указывают форму заболевания, обусловленную мутациями гена PDHA1, который расположен на Х-хромосоме. В результате наследование данного типа патологии является сцепленным с полом – болеют почти исключительно мальчики, тогда как женщины выступают носительницами патологических генов. Митохондриальный тип наследования синдрома Ли также имеет множество особенностей. Передача патологических генов происходит от матери к потомству и продолжается только по женской линии. Поскольку каждая митохондрия имеет собственную молекулу ДНК, в клетке одновременно присутствуют как «здоровые», так и «больные» органеллы, а при делении клеток (в том числе и при мейозе в процессе образования яйцеклеток) распределение больных генов оказывается неодинаковым. Женщины с относительно небольшим процентом «больных» митохондрий в клетках могут быть фенотипически здоровыми, но передавать их своему потомству. Невозможно точно предсказать, какое количество патологических митохондрий получит ребенок таких носителей, поэтому вероятность развития синдрома Ли у детей этих женщин неопределенная.

Симптомы

Проявления синдрома Ли обычно возникают на протяжении первого года жизни ребенка, иногда они могут регистрироваться в возрасте 2-5 лет, в редких случаях развитие заболевания начинается в подростковый период. Обычно первым проявлением патологии становится сонливость или, наоборот, повышенная возбудимость ребенка, у грудных детей наблюдается нарушение питания, недобор массы тела. В дальнейшем синдром Ли приводит к задержке психофизического развития, а у детей старшего возраста – к постепенной утрате уже обретенных навыков. Среди других неврологических симптомов заболевания наиболее часто отмечаются парезы, тремор конечностей, нарушение координации движения, поражение периферических нервов, снижение сухожильных рефлексов. В дальнейшем могут регистрироваться клонические судороги и эпилептические припадки.

Из-за недостатка энергии, обусловленного синдромом Ли, страдает не только нервная система, но и другие органы с высоким потреблением АТФ. В большинстве случаев у больных детей отмечается мышечная гипотония и слабость. Затрагивает заболевание и печень – орган с очень высоким потреблением энергии. У пациентов с синдромом Ли нередко выявляется увеличение печени, желтуха, иногда гепатолиенальный синдром. По мере прогрессирования патологии возникают нарушения дыхания – оно становится затрудненным, иногда приобретает характер дыхания Чейна-Стокса. У ряда больных со временем развивается миокардиодистрофия.

Читайте также:
Тиолепта: инструкция по применению, цена и отзывы

Синдром Ли имеет прогрессирующие течение. На терминальных этапах наблюдается поражение органов зрения, которое проявляется нистагмом, нарушением цветовосприятия, косоглазием. В конечном итоге может возникнуть атрофия зрительного нерва и полная слепота. Мышечная гипотония и гипорефлексия сменяются спастическим напряжением мышц и повышением сухожильных рефлексов. Через 2-7 лет после появления первых симптомов синдрома Ли происходит резкое падение массы тела, вышеперечисленные проявления резко усиливаются, наступает летальный исход по причине дыхательной или сердечно-сосудистой недостаточности.

Диагностика и лечение синдрома Ли

Для определения наличия синдрома Ли применяют магнитно-резонансную томографию головного мозга, электронейромиографию, изучение наследственного анамнеза, молекулярно-генетические анализы. При осмотре выявляют характерные неврологические симптомы, тремор конечностей, отставание в психофизическом развитии, у младенцев – недобор массы тела. На магнитно-резонансной томографии мозга обнаруживают симметричные изменения в области продолговатого мозга, таламуса и моста, иногда аналогичные изменения могут регистрироваться и в спинном мозге. Наилучшие результаты диагностики синдрома Ли при помощи МРТ получаются при использовании T2W и FLAIR режимов.

В тех случаях, когда имеются признаки поражения периферических нервов и мышц, для диагностики синдрома Ли выполняют электронейромиографию. При этом заболевании главным и наиболее частым результатом ЭНМР становится замедление скорости прохождения нервного импульса, которое свидетельствует о демиелинизации нервов. Изучение наследственного анамнеза информативно в случае аутосомно-рецессивных форм заболевания, при мутации генов митохондриальной ДНК четко определить семейный характер патологии затруднительно. Молекулярно-генетическая диагностика массово используется только в отношении некоторых форм синдрома Ли (обусловленных мутациями генов BCS1L, SURF1 и некоторых других).

Специфического лечения данной патологии не существует, применяется симптоматическая терапия: противосудорожные и ноотропные средства, препараты для улучшения мозгового кровообращения. Важную роль в лечении синдрома Ли играет назначение витаминов, служащих кофакторами ферментов дыхательной цепи митохондрий – В1, В6, Q10. Их регулярный прием позволяет несколько замедлить прогрессирование заболевания и уменьшить выраженность симптомов. Однако, несмотря на все предпринятые терапевтические меры, 80% больных умирает через 2-7 лет после регистрации первых проявлений патологии.

Прогноз и профилактика

Прогноз синдрома Ли крайне неблагоприятный, так как большинство больных умирает через несколько лет после возникновения заболевания. Симптоматическое лечение может несколько замедлить прогрессирование патологии и ослабить выраженность проявлений, однако полноценного улучшения оно не обеспечивает. В большинстве случаев еще за год-два до летального исхода наступает полная инвалидизация больного, обусловленная неврологическими, дыхательными и метаболическими нарушениями. Причиной смерти при синдроме Ли чаще всего становится сердечно-сосудистая или дыхательная недостаточность. Профилактика этого заболевания осуществляется в рамках медико-генетического консультирования родителей перед зачатием ребенка.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: